如何编写符合 EU GMP Annex 1 的污染控制策略（CCS）

Annex 1 的要求

修订后的 EU GMP Annex 1 自 2023 年八月起生效，将污染控制策略列为核心要求。CCS 应是基于当前对产品和工艺的理解而制定的一套有计划的控制措施，覆盖整个设施和工艺。它应确定关键控制点，并评估所有控制措施——设计、程序、技术和组织方面——以及监测措施在管理质量和安全风险方面的有效性。

实际检查中，检查员主要关注三点：策略是否具有整体性，而非单独程序的拼凑；风险是否与控制措施和证据关联；策略是否得到使用，即是否经过审核、更新并落实行动。

第 2.5 节中的 16 项要素

#	要素	应展示的内容
1	厂房和工艺设计及其文件记录	布局、流向和工艺设计如何预防污染
2	场所与设备	洁净室级别、HVAC、隔离器或 RABS、设备设计与确认
3	人员	培训、资格确认、更衣、行为、健康与卫生
4	公用系统	水、蒸汽、气体和真空，以及它们的设计与监测
5	原材料控制，包括过程控制	物料的生物负载与内毒素控制
6	产品容器与密封件	准备、灭菌或去热原，以及容器密封完整性
7	供应商批准	关键组件、灭菌服务和关键物料的供应商
8	外包活动管理	各方之间共享的信息及职责
9	工艺风险评估	构成策略基础的风险评估
10	工艺验证	包括无菌工艺模拟
11	灭菌工艺验证	最终灭菌、过滤、去热原，以及 VHP 等除污染工艺
12	预防性维护	使设备、公用系统和场所保持已确认状态
13	清洁与消毒	所用制剂、频率、效力及残留物去除
14	监测系统	环境和人员监测，以及监测方案的依据
15	预防机制	趋势分析、调查、根本原因、CAPA
16	持续改进	基于上述信息开展

适用的文件结构

1. 范围与责任归属。 涵盖的产品、工艺、建筑物及级别；谁负责 CCS，谁批准 CCS。
2. 设施与工艺描述。 用简短文字配合流程图，说明人员、物料、产品和废弃物的流向。
3. 污染危害。 各工艺步骤中微生物、粒子及内毒素的来源与传播途径。
4. 按要素列明控制措施。 针对 16 项要素中的每一项，说明现有控制措施，并引用载有详细内容的程序、技术规范和确认文件。
5. 关键控制点。 失效会直接影响无菌保证的步骤，以及如何控制和监测每个步骤。
6. 监测与证据。 哪些数据表明控制措施有效、多久审核一次，以及什么情况触发行动。
7. 差距与行动计划。 已知薄弱环节、其带来的风险，以及拟实施的改进措施和日期。
8. 审核。 审核频率、触发条件及变更记录。

关联风险、控制措施与证据

CCS 中最有用的部分往往是一张矩阵表：每行对应一项污染风险，列出预防该风险的控制措施、能够发现失效的监测手段，以及引用的文件。例如：

风险	控制	证据
进入 A 级区域的物料携带微生物	已灭菌组件；用于传递的 VHP 传递窗或除污染循环；明确规定的包裹方式	循环记录、BI 确认、传递程序、EM 结果
操作人员污染关键区域	隔离器或 RABS、手套完整性管理方案、更衣资格确认	手套测试记录、人员监测、无菌工艺模拟
房间压差梯度丧失	HVAC 设计与报警、门互锁	连续压力监测、报警记录、再确认
消毒无效	经过验证的制剂、方案中纳入杀芽孢剂、接触时间	效力研究、EM 趋势、调查记录

常见差距

• 列出很长的 SOP 清单，却未说明各项程序如何协同发挥作用。
• 列明了风险，却没有证明控制措施有效的证据。
• 监测点位和监测频率未以风险评估作为依据，缺乏相应的合理性说明。
• 范围中遗漏公用系统、外包活动和供应商。
• 没有负责人，也不开展审核，导致文件不再符合现场实际情况。

保持时效性

应按固定周期回顾 CCS，并在出现重大变更、偏差、不利趋势或新风险时进行回顾。回顾应判断控制措施是否仍然有效，而不仅仅是文件是否保持最新。VHP 等去污方法是策略的一部分：其确认、日常记录和再确认应纳入要素 11，其在消毒方案中的作用应纳入要素 13——参见 VHP 去污前的清洁.

法规本身的概述见 适用于隔离器、RABS 和洁净室的 EU GMP Annex 1.